Tirozin kinaza

Ce este tirozin kinaza?

Tirozin kinaza este un grup specific de enzime care sunt atribuite funcțional protein kinazelor din punct de vedere biochimic. Protein kinazele transferă reversibil (posibilitate de reacție inversă) grupări fosfat la gruparea OH (gruparea hidroxil) a aminoacizilor tirozină. Gruparea fosfat este transferată la gruparea hidroxil a tirozinei unei alte proteine.

Prin această fosforilare reversibilă descrisă, tirozin kinazele pot influența decisiv activitatea proteinelor și, prin urmare, joacă un rol important în căile de transducție a semnalului. Mai ales terapeutic, de exemplu în oncologie, funcția tirozin kinazelor este utilizată ca țintă pentru medicamente.

Sarcina și funcția

Tirozin kinazele trebuie mai întâi împărțite în tirozin kinaze legate la membrană și non-membrană pentru a înțelege cum funcționează.
Tirozin kinazele legate de membrană pot avea propria activitate proteină kinază, funcția kinază fiind activată ca parte a complexului receptor de pe membrana celulară.În caz contrar, tirozin kinazele legate de membrană pot fi legate funcțional de complexul receptor, dar nu pot fi localizate direct în acesta. Tirozin kinaza și receptorul creează o legătură prin care un anumit semnal este transmis către kinază prin receptor.

În cazul unei tirozin kinaze non-legate de membrană, aceasta se află fie în citoplasmă, fie în nucleul unei celule. Diferite exemple de tirozin kinaze pot fi denumite în funcție de proiectarea structurală cu o funcție asociată. Exemple de tirozin kinaze legate de membrană sunt receptorul insulinei, receptorul EGF, receptorul NGF sau receptorul PDGF. Acest lucru arată că semnalul în cascadă cu ajutorul tirozin kinazelor sunt procese vitale în corpul uman.
Eliberarea de insulină din pancreas în legătură cu mesele este reglată prin intermediul receptorului de insulină. Receptorul EGF are site-uri de legare specifice pentru mai mulți liganzi, printre care merită menționate EGF sau TNF-alfa. Ca ligand proteic, EGF (factorul de creștere epidermică) își asumă un rol remarcabil ca factor de creștere (proliferarea și diferențierea celulelor). TNF-alfa, pe de altă parte, este unul dintre cei mai puternici markeri inflamatori din corpul uman și joacă un rol diagnostic important în diagnosticul inflamației.
PDGF, la rândul său, este un factor de creștere eliberat de trombocite (trombocite din sânge), care induce închiderea plăgii și, conform cercetărilor actuale, contribuie și la dezvoltarea hipertensiunii pulmonare.
Exemple de tirozin kinaze care nu sunt legate de membrană sunt kinazele ABL1 și Janus.

În principiu, o cascadă de semnal cu anumite informații se desfășoară întotdeauna în același mod stereotip în cazul unei tirozin kinaze. În primul rând, un ligand adecvat trebuie să se lege de un receptor, care este de obicei situat pe suprafața celulelor. Această legătură este de obicei stabilită printr-o structură proteică congruentă a ligandului și a receptorului (principiul blocare și cheie) sau prin legarea la anumite grupuri chimice ale receptorului (grupări fosfat, sulfat etc.). Legătura schimbă structura proteică a receptorului. În special în cazul tirozin kinazelor, receptorul formează homodimeri (două subunități proteice identice) sau heterodimeri (două subunități proteice diferite). Această așa-numită dimerizare poate duce la o activare a tirozin kinazelor care, așa cum am menționat deja mai sus, sunt situate direct în receptor sau pe partea citoplasmatică (direcționată spre interiorul celulei) al receptorului.

Activarea leagă grupările hidroxil ale reziduurilor de tirozină ale receptorului cu grupările fosfat (fosforilare). Această fosforilare creează site-uri de recunoaștere pentru proteinele localizate intracelular care ulterior se pot lega de ele. Acestea fac acest lucru prin secvențe specifice (domenii SH2). După legarea la grupările fosfat, cascadele de semnal foarte complexe sunt declanșate în nucleul celulei, ceea ce la rândul său duce la fosforilare.

Trebuie remarcat faptul că activitatea proteinelor poate fi influențată în ambele direcții prin fosforilare de către tirozin kinaze. Pe de o parte, acestea pot fi activate, dar pe de altă parte, pot fi și dezactivate. Se poate observa că un dezechilibru al activității tirozin kinazei poate duce la o supraestimulare a proceselor asociate factorului de creștere, ceea ce permite în cele din urmă celulelor corpului să se înmulțească și să se diferențieze (pierderea materialului genetic celular). Acestea sunt procesele clasice de dezvoltare a tumorii.
Mecanismele de reglare defecte ale tirozin kinazelor joacă, de asemenea, un rol decisiv în dezvoltarea diabetului zaharat (receptor de insulină), a arteriosclerozei, a hipertensiunii pulmonare, a anumitor forme de leucemie (în special a LMC) sau a cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC).

Aflați totul despre subiect aici: Boli tumorale.

Ce este receptorul tirozin kinazei?

Receptorul tirozin kinazei este un receptor pe bază de membrană, adică un receptor ancorat în membrana celulară. Structural, acesta este un receptor cu un complex transmembranar. Aceasta înseamnă că receptorul trage prin întreaga membrană celulară și are, de asemenea, o latură extra și intracelulară.
Ligandul specific se leagă de receptorul de pe partea extracelulară, subunitatea alfa, în timp ce centrul catalitic al receptorului este situat pe partea intracelulară, subunitatea β. Centrul catalitic reprezintă zona activă a enzimei, unde au loc reacții specifice.
După cum sa menționat deja mai sus, structura receptorului este de obicei compusă din două subunități proteice (dimeri).

În cazul receptorului de insulină, de exemplu, cele două subunități alfa leagă ligandul de insulină. După legarea ligandului, grupările fosfat (așa-numita fosforilare) sunt legate de resturi specifice de tirozină (grupări hidroxil). Acest lucru a generat activitatea tirozin kinazei receptorului. În cele ce urmează, alte proteine ​​de substrat (de exemplu, enzime sau citokine) din interiorul celulei pot fi activate sau inactivate prin fosforilare reînnoită, influențând astfel proliferarea și diferențierea celulelor.

Ce este un inhibitor al tirozin kinazei?

Așa-numiții inhibitori ai tirozin kinazei (de asemenea: inhibitori ai tirozin kinazei) sunt medicamente relativ noi care pot fi utilizate pentru a trata în mod specific activitatea defectuoasă a tirozin kinazei. Sunt clasificați ca agenți chimioterapeutici și își au originile la sfârșitul anilor 1990 și începutul anilor 2000. Ele pot fi clasificate în diferite generații și sunt utilizate în tratamentul bolilor maligne.

Funcțional, procesele specifice pot fi prevenite prin activități dezechilibrate ale tirozin kinazei. În principiu, aici sunt posibile patru mecanisme diferite de acțiune. Pe lângă competiția cu ATP, este posibilă și legarea la unitatea de fosforilare a receptorului, la substrat sau alosteric în afara centrului activ. Efectul inhibitorilor tirozin kinazei este declanșat prin legarea la receptorul EGF și inhibarea ulterioară a activității enzimatice a tirozin kinazelor.

În ceea ce privește istoricul medical, descoperirea ingredientului activ imatinib ca inhibitor al tirozin kinazei a atins o poziție remarcabilă. Este utilizat în mod specific în leucemia mieloidă cronică (LMC), în care suprimă activitatea tirozin kinazei care este creată patologic de o fuziune cromozomială (cromozomul Philadelphia prin fuziunea cromozomilor 9 și 22).
Mai mulți alți inhibitori ai tirozin kinazei au fost dezvoltați în ultimii ani. A doua generație existentă în prezent conține aproximativ zece inhibitori ai tirozin kinazei.

Citiți mai multe despre subiect aici:

• Chimioterapie vizată cu inhibitori ai tirozin kinazei
• Leucemie mieloidă cronică.

Pentru ce indicații sunt utilizate?

Inhibitorii tirozin kinazei sunt utilizați pentru diferite boli maligne. Imatinib este utilizat în special în leucemia mieloidă cronică. Alte utilizări posibile sunt cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC), cancerul de sân și cancerul de colon.

Datorită mecanismului de atac foarte selectiv al inhibitorilor tirozin kinazei, aceștia sunt de obicei mai bine tolerați decât agenții chimioterapeutici convenționali. Cu toate acestea, reacțiile adverse sunt de așteptat și aici în detaliu.

Aflați mai multe despre: Cancer de plamani.